“El virus té una estratègia per atenuar els danys”

El que fem és estu­diar el seu genoma. En con­cret, n’inves­ti­guem la vari­a­bi­li­tat, la capa­ci­tat que té de can­viar i d’adap­tar-se. El nos­tre és un grup de recerca en malal­ties hepàtiques que fa més de trenta anys que tre­ba­lla amb el virus de l’hepa­ti­tis C, i el que hem fet ara, arran de la pandèmia, ha estat col·labo­rar amb altres grups de l’Ins­ti­tut de Recerca de la Vall d’Hebron, en con­cret amb el grup que estu­dia els virus res­pi­ra­to­ris –que porta el doc­tor Andrés Antón– i amb el grup de micro­bi­o­lo­gia –que porta el doc­tor Tomàs Puma­rola–. Tre­ba­llem con­jun­ta­ment, apli­cant els conei­xe­ments que havíem desen­vo­lu­pat ante­ri­or­ment amb l’hepa­ti­tis C. Una de les estratègies que hem seguit ha estat seqüenciar el genoma sen­cer del coro­na­vi­rus, de manera que podrem veure com va can­vi­ant al llarg del temps. Fem una recerca d’epi­de­mi­o­lo­gia mole­cu­lar estu­di­ant els virus de paci­ents que han anat arri­bant a l’hos­pi­tal en dife­rents moments. Hem d’esbri­nar què va pas­sar en la pri­mera onada i què estan pas­sant en la segona. Això és una línia de recerca. A més, també estem estu­di­ant algu­nes parts del virus amb molta pro­fun­di­tat. Ens hem cen­trat sobre­tot en l’spike, en el gen que codi­fica i que dona lloc a la proteïna de l’espícula, que pre­ci­sa­ment és la proteïna que dona nom al virus perquè forma la seva corona. Estu­diar-ho en pro­fun­di­tat vol dir que de cada paci­ent estu­diem 200.000 virus con­crets, o fins i tot més. És a dir, que inves­ti­guem l’espícula de tots aquests virus que es tro­ben en una sola per­sona i mirem si hi ha vari­ants.

Sí, estu­diem quina vari­a­bi­li­tat de virus hi pot haver. I el que hem vist és que es tracta d’un virus que varia molt poc, això ja se sap. És un virus molt gran, de 30.000 nucleòtids, podríem dir que està codi­fi­cat amb 30.000 lle­tres. És com tres vega­des més gran que el virus de l’hepa­ti­tis C. A més, és un virus que té un meca­nisme que fa que quan es va copi­ant a si mateix, quan copia el seu propi mate­rial genòmic, té un sis­tema cor­rec­tor al dar­rere que repara els errors. Com una mena de cor­rec­tor ortogràfic que repassa les fal­tes en un text escrit. Hi poden haver errors molt pun­tu­als, però són difícils que es dei­xin pas­sar. Seguint el mateix exem­ple, en el cas d’aquest virus hem vist que per cada milió de lle­tres que uti­litza s’equi­voca una vegada. I això vol dir que can­via molt poc. Per poder-ho com­pa­rar, podem recor­dar que en el cas de l’hepa­ti­tis C, cada cop que aquest altre virus copia el seu genoma apa­rei­xen entre una i deu muta­ci­ons, i això equi­val­dria a una mutació cada 10.000 lle­tres. És a dir, molt més que en el cas del coro­na­vi­rus.

En prin­cipi sí, ja que si el virus varia poc podem pen­sar a dis­se­nyar vacu­nes i trac­ta­ments anti­vi­rals per fer que li sigui més difícil esca­par-se. Però s’ha de tenir en compte que aquesta vari­a­bi­li­tat quan còpia el seu propi genoma és un tipus de mutació, i n’hi ha d’altres.

En la pri­mera onada vam aga­far divuit paci­ents, deu amb una infecció lleu i vuit amb una infecció més greu. Vam mirar el genoma de l’espícula d’aquests paci­ents per mirar de bus­car algun ele­ment que pogués rela­ci­o­nar-se amb el fet que hagues­sin desen­vo­lu­pat la malal­tia amb més o menys gra­ve­tat. Curi­o­sa­ment, el que vam des­co­brir estu­di­ant les res­pec­ti­ves pobla­ci­ons de virus de cada paci­ent –estem par­lant de tots els virus que pots acon­se­guir en una mos­tra d’aspi­rat naso­faríngic– és que en tots els paci­ents lleus i en la mei­tat dels greus hi ha una part d’aquesta població de virus que pre­senta el que s’ano­mena una delecció, és a dir que han per­dut una part del seu genoma, podríem dir-ne un tros­set molt petit, entre 3 i 34 nucleòtids.

És cert que d’entrada no sem­bla una vari­ació gaire gran, però el que passa és que en per­dre aquesta part de l’ADN, també can­via la pauta de lec­tura i apa­reix, on no hi hau­ria de ser, un senyal de parada, una mena d’estop. Hem d’enten­dre que el mate­rial genòmic s’ha de tra­duir a proteïna, i la proteïna forma l’espícula. El genoma té la infor­mació, i la proteïna –l’espícula–, fa la feina, que bàsica­ment con­sis­teix a engan­xar el virus a la superfície de la cèl·lula que tin­gui el recep­tor ade­quat per poder-la infec­tar i repli­car-se. Però resulta que en per­dre aquest tros­set i can­viar la pauta de lec­tura, es pro­du­eix aquesta senyal d’atu­rada, i vam des­co­brir que això, en tots els paci­ents que vam estu­diar, sem­pre pas­sava a la mateixa regió, en el mateix frag­ment genòmic, que està rela­ci­o­nat amb la sepa­ració de les dues subu­ni­tats de l’espícula. L’espícula té dues subu­ni­tats, l’S1, que per­met al virus engan­xar-se a la cèl·lula que tin­gui el recep­tor ACE2; i l’S2, que és el peu que enganxa la proteïna a la superfície del virus. Nor­mal­ment, la proteïna se sin­te­titza tota sen­cera de manera que s’enganxa al virus i també es pot engan­xar a la cèl·lula. Però què passa si, com hem des­co­bert, talles pel mig i només se sin­te­titza la part externa, l’S1?

Sabem que això ja passa en altres virus, com el de l’hepa­ti­tis B o el virus res­pi­ra­tori sin­ci­tial, que són virus que alli­be­ren part del seu recep­tor a l’exte­rior com si fos un esquer... La nos­tra hipòtesi, que inten­tem demos­trar, és que si el coro­na­vi­rus alli­bera aquesta proteïna trun­cada la pot expor­tar fora de la cèl·lula i lla­vors podria fer diver­ses coses. Una seria fer allò que sap fer millor: engan­xar-se a un recep­tor ACE2, però sense danyar la cèl·lula. En aquest cas, ens tro­baríem que el virus com­pe­teix amb si mateix.

Doncs li ser­veix de molt. Aquesta auto­com­petència seria el que expli­ca­ria que hi hagi tants casos asimp­tomàtics i molts de lleus. Veiem que és un virus amb una gran capa­ci­tat d’engan­xar-se a mol­tes cèl·lules de l’epi­teli, però no sem­pre ho fa. És el que nosal­tres hem ano­me­nat l’estratègia de no cre­mar casa teva. Aquesta estratègia fa que el virus sigui més silenciós.

L’aju­da­ria a no cau­sar tant de dany sobre l’epi­teli, per tant a pas­sar més des­a­per­ce­but sobre el paci­ent. Això expli­ca­ria per què dos dies abans de tenir símpto­mes la per­sona ja és con­ta­gi­osa. Seria una manera d’auto­con­tro­lar el dany que fa per poder-se escam­par millor. En gene­ral, si els virus són molt i molt viru­lents i maten els paci­ents, lla­vors ja no es trans­me­ten. Un virus molt viru­lent que matés els infec­tats el detec­taríem ràpida­ment, com passa amb l’Ebola. Lla­vors el pots aïllar i evi­tar que es trans­meti. El que solen fer els virus en una pandèmia és anar-se ate­nu­ant amb el temps per pas­sar tan des­a­per­ce­buts com sigui pos­si­ble i poder-se trans­me­tre, que és la seva feina.

Va pas­sar amb la grip del 1918. Aque­lla pandèmia va durar dos anys, lla­vors no hi havia ni trac­ta­ments ni vacu­nes, i el que s’ha vist després amb la recerca és que el virus va anar mutant i es va anar ate­nu­ant. En el cas d’aquest coro­na­vi­rus, el que ha pas­sat és que des d’un pri­mer moment s’ha tro­bat una població sense cap memòria immu­nològica. S’ha tro­bat un camp d’infecció net sense cap pressió selec­tiva i s’ha pogut esten­dre ràpida­ment. Evi­dent­ment, sem­pre hi haurà gent, gràcies a la vari­a­bi­li­tat entre les per­so­nes, que no el con­traurà. Però el virus s’ha tro­bat aquest camp de trans­missió enorme. Ara bé, a mesura que la gent es va infec­tant i es va curant, el coro­na­vi­rus comença a tro­bar més bar­re­res. Si acon­se­guim anti­vi­rals i vacu­nes i podem trac­tar millor els paci­ents farem que la pressió encara sigui més gran. Si a les per­so­nes que tin­guin més símpto­mes les podem anar trac­tant i curant, al final el virus que es va selec­ci­o­nant és el que fa menys mal. Això és el que seria nor­mal pen­sar, que s’anirà ate­nu­ant.

En aquell cas, la situ­ació va ser una mica dife­rent. Aquell coro­na­vi­rus també va pas­sar d’un ani­mal als humans, però el con­tagi entre humans era més difícil perquè infec­tava el tracte res­pi­ra­tori infe­rior. Cau­sava una mor­ta­li­tat del 10%, que és molt alta, però li cos­tava força trans­me­tre’s. Si s’estan infec­tant els pul­mons, per trans­me­tre el virus has de fer una tos molt forta. El MERS, que també és un coro­na­vi­rus zoonòtic –és a dir que el trans­met un ani­mal– també ha tin­gut una evo­lució sem­blant. El trans­me­ten els camells, però costa que després passi d’humà a humà, i per això està con­tin­gut a l’Ori­ent Mitjà i no ha pro­vo­cat una pandèmia com aquesta.

El que ha pas­sat amb aquest coro­na­vi­rus és que ha sal­tat també des d’un ani­mal –encara no sabem exac­ta­ment quin, però tot indica que té el seu ori­gen en un rat­pe­nat– i al mateix temps ha tro­bat una com­bi­nació de muta­ci­ons idònia que faci­liti la infecció al tracte res­pi­ra­tori supe­rior de les per­so­nes, que és el lloc a par­tir d’on resulta més fàcil la trans­missió. Sobre la pro­cedència ani­mal, de vega­des pen­sem que pot haver estat un salt únic, però en rea­li­tat pot haver estat molt anys sal­tant de l’ani­mal a l’humà i de l’humà a l’ani­mal fins que ha tro­bat aquesta com­bi­nació que ara ha cau­sat la pandèmia.

No, en aquesta pandèmia tenim dos fac­tors: els paci­ents i el virus. I el que estem veient fins ara és que el dany és més una qüestió del paci­ent que no pas del virus. Els fac­tors que deter­mi­nen si la malal­tia serà greu o no estan rela­ci­o­nats amb els indi­vi­dus par­ti­cu­lars, amb si tenen altres malal­ties i amb el tipus de res­posta immu­nitària que donarà el seu orga­nisme i si serà una res­posta exa­ge­rada pel que fa a la infla­mació. Les mos­tres que nosal­tres hem estu­diat eren de l’inici de la pandèmia, per tant el virus ja por­tava l’estratègia d’ate­nuar els danys des de l’inici, no és que l’hagi adqui­rit pas­sat el temps. Des del pri­mer moment, el virus ja té aquesta estratègia d’inten­tar fer el mínim dany pos­si­ble en els tei­xits, perquè això l’ajuda a trans­me­tre’s amb més faci­li­tat.

Estem veient que aques­tes dele­ci­ons són una carac­terística més habi­tual del que pensàvem. Es tracta d’estu­diar-ho amb més pro­fun­di­tat, i això vol dir que de cada paci­ent mirem unes 200.000 espícules sen­ce­res perquè la inves­ti­gació sigui fia­ble. Ho fem a través de la seqüenci­ació mas­siva, amb fil­tres de segu­re­tat per poder asse­gu­rar que aques­tes vari­a­ci­ons són reals. Ara estem estu­di­ant més mos­tres que s’han aga­fat en dife­rents moments per poder-les anar com­pa­rant. I en alguns paci­ents també estem aga­fant mos­tres dels pul­mons. La veri­tat és que estem fent molts estu­dis en paral·lel, però encara no podem avançar els resul­tats, és una recerca molt exhaus­tiva.

De moment, no. Estem fent un estudi amb molts més paci­ents com­pa­rant els lleus amb els greus, per mirar si tro­bem alguna mutació o alguna carac­terística que per­meti dife­ren­ciar-los. Però de moment encara no tenim cap infor­mació con­creta en aquest sen­tit, i el que sem­bla és que, com deia, l’evo­lució de cada paci­ent és més una qüestió de la per­sona que no pas del virus. S’estan bus­cant alguns bio­mar­ca­dors de res­posta immune i s’està fent molta recerca en molts equips.

El virus muta poc, però té capa­ci­tat de can­viar, per tant el que pot pas­sar a par­tir d’ara no ho podem saber. Quan comen­cem a pres­si­o­nar-lo amb trac­ta­ments o amb vacu­nes veu­rem si el virus és capaç d’adap­tar-se i pro­vo­car noves muta­ci­ons, o bé les seves res­tric­ci­ons li impe­di­ran fer-ho i acon­se­gui­rem eli­mi­nar-lo, que tant de bo fos així.

Sí, però abans d’aquest cas ja es par­lava de la mutació del virus cone­guda com a D614G i es deia que estava pre­do­mi­nant a tot el món. S’ha de saber que aquesta mutació, que implica el canvi de la D (un àcid aspàrtic) a la G, (una gli­cina), en l’espícula, podria fer que els virus es repliqués una mica millor, però s’ha vist que això no afecta la seve­ri­tat de la infecció. A més, s’ha estu­diat i s’ha vist que els anti­cos­sos que neu­tra­lit­zen el virus amb la D també neu­tra­lit­zen el virus amb la G, i això és una bona notícia. Pel que fa als estu­dis epi­de­miològics que s’han anat fent per seguir les vari­ants i que s’han publi­cat més recent­ment, sem­bla que efec­ti­va­ment n’hi ha una que es va este­nent, i això con­firma que el virus sí que té capa­ci­tat de vari­ació, tot i que de moment no hi ha cap prova que aquesta nova vari­ant sigui més o menys patogènica.