“Hem pogut aturar l’Alzheimer en ratolins”

Som un grup de recerca preclínica, i de la nostra investigació ha transcendit sobretot aquesta troballa de quatre medicaments que, en ratolins, permeten aturar la malaltia. Però això, calculo, representa només un vint per cent de la nostra feina. El projecte i l’objectiu inicial eren caracteritzar tant en l’aspecte funcional –de comportament–, com histopatològic –sobre la morfologia del cervell i de les cèl·lules–, i també molecular, tres models de ratolins representatius de la malaltia d’Alzheimer. Aquest era l’objectiu i és exactament el que hem fet. Hem seleccionat tres models de ratolí que representen la malaltia d’Alzheimer i els hem estudiat en tres estadis diferenciats de la malaltia: quan comença, mentre progressa i en un estadi avançat. I els hem pogut comparar, també, amb ratolins de les mateixes edats que no tenen Alzheimer. Hem caracteritzat el seu comportament, i hem vist, per exemple, que els ratolins amb Alzheimer començaven a tenir problemes cognitius al cap d’entre tres i sis mesos, mentre que els sans arribaven al final de la seva vida sense problemes cognitius. N’hem caracteritzat, també, els hipocamps, una part del cervell, per veure quan apareixien les plaques que estan relacionades amb l’aparició dels problemes cognitius. I finalment, que és la part més nova, els hem caracteritzat des del punt de vista molecular, és a dir que hem estudiat les proteïnes, els ARN, etc. d’aquests cervells i els hem comparat. El més nou de tot és l’estudi dinàmic per veure la progressió de la malaltia i anar comparant els ratolins malalts amb els que estaven sans. D’aquesta manera, hem pogut diferenciar els canvis específics que tenen a veure amb la malaltia d’Alzheimer i els que tenen a veure amb l’envelliment normal.

És això. Hem vist que hi ha diversos grups de proteïnes que estan desregulades. Algunes d’aquestes proteïnes s’uneixen a les plaques beta, que ja es coneixien com un factor important de la malaltia, i hem observat que la mala regulació d’aquests proteïnes no té a veure amb com formen les plaques, sinó que impedeixen que les plaques beta es degradin. Aquest és el 80% del projecte, i com que també treballem en el descobriment de fàrmacs a partir d’una eina computacional que vam crear, el Chemical Cheker, hem seguit per intentar trobar algun fàrmac que ho pogués revertir.

Un cop identificats els factors moleculars que estan desregulats amb la malaltia d’Alzheimer i que no tenen a veure amb l’envelliment saludable, es tractava de mirar si amb l’eina computacional que vam crear per comparar molècules trobàvem algun compost o fàrmac que pogués revertir la malaltia des del punt de vista molecular. Un fàrmac que permetés disminuir els gens que estan sobreexpressats amb l’Alzheimer, i que augmentés els que no s’expressen amb suficiència per situar-los a nivells normals. Tot això ho vam fer primer a nivell cel·lular, i els resultats els hem aplicat ara en ratolins.

Vam trobar sis compostos de fàrmacs que ja estan aprovats, que estan en el mercat, i que crèiem que podien funcionar. Tots tenien a veure amb dos grans grups de fàrmacs: els antiinflamatoris no esteroides –similars a l’ibuprofèn– i els relacionats amb el grup d’antihipertensius amb diversos mecanismes d’acció. En vam provar tres de cada grup i vam veure que hi ha quatre fàrmacs que efectivament són capaços d’evitar els problemes cognitius en ratolins. Els altres dos no van funcionar. Hem constatat que quatre dels fàrmacs permeten rebaixar els gens que estan sobreexpressats en l’Alzheimer, però només un, a banda d’aconseguir això, permet sobreexpressar els gens que no estan suficientment expressats quan hi ha Alzheimer. I aquest fàrmac té també una incidència en la reducció de plaques beta als hipocamps dels ratolins. Es tracta d’un antihipertensiu que es diu penbutolol. I tot això que hem descobert encaixa amb estudis epidemiològics que han posat de relleu que entre la gent que es medica d’una manera crònica amb antihipertensius hi ha menys incidència d’Alzheimer. La nostra investigació és en l’àmbit cel·lular i amb ratolins, i hi ha una correlació del que hem trobat en la nostra investigació amb les poblacions humanes que s’han estudiat.

Ho pot fer més fàcil, sí, perquè són uns medicaments que estan aprovats i que se sap que són segurs. Però cal advertir que no és tan senzill com sembla. D’entrada, nosaltres hem provat aquests medicaments en ratolins que encara no han desenvolupat el deteriorament cognitiu, una fase molt primerenca de la malaltia i el que hem aconseguit és impedir que la malaltia avanci. Un cop la malaltia està desenvolupada i ja hi ha un deteriorament cognitiu no el pots revertir. I d’altra banda, i tornant a la part clínica, el que no podem fer èticament és medicar algú per a una malaltia que no té o que no saps si té. La medicació preventiva no existeix. El que necessitem són biomarcadors que ens permetin identificar les persones que estan desenvolupant o que poden desenvolupar la malaltia, malgrat no tenir-ne encara cap símptoma.

Hi ha molts grups investigant, però els biomarcadors que tenim ara funcionen a partir de probabilitats, com els biomarcadors del càncer, que ens diuen quin percentatge de possibilitats tenim de desenvolupar la malaltia. I els marcadors que detecten la malaltia són, malauradament, massa tardans.

L’experiment que nosaltres hem fet amb els ratolins és precisament aquest, donar-los la medicació abans que apareguin els símptomes. Tenim clar que no funcionarien un cop iniciats els símptomes. Un cop el cervell està físicament danyat, aquests fàrmacs no poden restablir l’estructura correcta ni aturar la malaltia. El que hem aconseguit, en ratolins, és fer que no s’acabi manifestant la malaltia.

Això és el que fa que sigui una malaltia molt complexa i difícil, perquè comença molt abans que la puguem veure. I a l’hora de fer-ne recerca genera moltes dificultats i uns grans costos econòmics. Implica poder començar a estudiar molts individus perquè no saps quins d’ells, al cap de molts anys, desenvoluparà la malaltia. I un cop els comences a tractar has de continuar fent-ne un seguiment durant uns anys més. I molt de temps vol dir molts diners, i per això les farmacèutiques es van despenjar fa anys d’aquestes investigacions.

M’agradaria molt, i segur que la comunitat clínica ho tindrà en compte, però la clau és trobar un biomarcador potent i exacte que ens pugui dir a quines persones s’hauria de tractar malgrat que encara no hagin desenvolupat símptomes de la malaltia. El que no té sentit, ni es pot fer legalment, és tractar gent de manera preventiva.

De moment, no. És molt recent. Però hi ha estudis epidemiològics que corroboren la nostra investigació, i tot plegat són una sèrie de pistes que poden fer que algun grup s’hi interessi. Nosaltres fem recerca bàsica, preclínica, i el més lluny que podem arribar és a investigar amb ratolins. Per anar més enllà, depèn que hi hagi grups clínics interessats, o farmacèutiques que hi vulguin invertir, però nosaltres ja hi tindrem un paper molt residual, en el millor dels casos.

Sí, però és part de la feina. Ja se sap que els ratolins, tot i ser un dels models de recerca més avançats amb què treballem, no sempre tenen una correlació real amb la malaltia en humans, però és el millor model que tenim per poder fer experiments. Poder caracteritzar aquesta malaltia, i d’altres, en ratolins té una gran importància a l’hora d’avançar en la recerca.

És un pas, no sé si gran o no. Això de l’eureka! en recerca fa molt temps que no existeix. No hi ha cap investigador que es desperti un dia i anunciï que ha trobat la cura per a aquesta o aquella malaltia. La recerca és incremental, de molts i molts investigadors que anem fent passos a tot el món i, de vegades, tota aquesta recerca d’anys cristal·litza en la cura d’una malaltia, o en un biomarcador. No sé si és un gran pas, però que és un pas, segur.

Això hi ajudaria, però malgrat la complexitat, la covid-19 és una malaltia molt més tractable i molt més accessible, pel que fa a investigació, que l’Alzheimer. Entre altres coses, perquè la covid-19, tot i que hi ha gent que la pateix de manera greu, hi ha un percentatge molt gran de gent a qui no li causa grans problemes. Amb l’Alzheimer, si apareix, no et cures. Ens agradaria tenir molts més recursos, i tant!, però no és comparable amb la covid-19.

El primer pas era poder definir les diferències entre els ratolins amb Alzheimer i els ratolins sans durant el procés d’envelliment. Hem vist moltes diferències entre uns i altres, però això vol dir que totes aquestes diferències són causals, que són les que provoquen l’Alzheimer? No, moltes són conseqüència de la malaltia. I el que estem fent es veure de totes aquestes diferències entre ratolins malalts i sans, quines són causals i quines una conseqüència un cop apareix la malaltia.

Hi ha algunes causes que ja es coneixien: determinades mutacions, la formació de les plaques beta, etc. Nosaltres el que hem descobert són dues proteïnes més que s’acumulen a les plaques beta-amiloides, al cervell, i que el que fan és impedir que la placa es degradi com s’hauria de degradar. Si això és causal en la malaltia, no ho sabem, perquè la placa ja ha aparegut, però si no hi ha aquestes proteïnes que hem descobert, la placa es degrada molt millor.

Cal tenir en compte la complexitat de la malaltia i d’aquesta recerca amb ratolins. Havíem de treballar amb models de ratolins que necessitàvem que fossin vells, i això ja implica un termini de com a mínim quinze mesos abans de poder-los utilitzar per a la recerca.

La gran novetat en aquell moment era desenvolupar una eina computacional, que vam batejar com a Chemical Checker. L’aproximació clàssica en farmacologia és que tens una patologia, identifiques una diana –que sol ser una proteïna– i després intentes crear un modulador químic per a aquesta diana. En malalties complexes, i el cas de l’Alzheimer és paradigmàtic, això no funciona perquè és multifactorial. Per això la nostra aproximació no va ser anar contra una proteïna concreta, sinó estudiar en l’àmbit global, molecular, quins són els canvis que es produeixen per poder-los revertir. El que se’n diu una aproximació de farmacologia sistèmica, perquè no vas contra una diana concreta, sinó contra els canvis que es produeixen en tot el sistema.

Sí, en certa mesura, som un dels grups pioners en la farmacologia sistèmica, però n’hi ha d’altres que treballen amb aproximacions similars.

És evident que m’agradaria trobar-hi una cura, però he d’afrontar la investigació amb realisme, i el que puc dir, de moment, és que investiguem per poder frenar la malaltia. És una aproximació molt més realista.

En aquesta investigació hem treballat amb tres models diferents d’animals amb Alzheimer. Inicialment treballàvem amb un sol model, creat pels americans, i just quan vam començar la recerca dos grups japonesos –el RIKEN Center for Brain Science i l’Institute of Brain Science– van treure dos models nous d’animals que ens van semblar molt més interessants perquè tenien més similituds amb la patologia humana. Aleshores, hi vam contactar i vam establir aquesta col·laboració per treballar amb els models animals que ells han desenvolupat.

Aquesta és la meva guerra i la de majoria d’investigadors a l’hora de poder traslladar els resultats de les investigacions a la ciutadania, a través de la premsa. Si fem una nota de premsa tècnica ningú en farà cap cas, i el que és important és que el que fem arribi a la ciutadania. Inevitablement hem d’acabar simplificant conceptes perquè puguin arribar, i de vegades això pot generar massa expectatives, les que es condensen en un titular, i que necessiten més explicacions. És cert que hem trobat quatre medicaments capaços d’evitar el deteriorament cognitiu en ratolins. Això vol dir que tenim una cura contra l’Alzheimer? No. No estem aquí encara.

Sí, és clar! I esperem que serveixi perquè la societat vegi com és d’important invertir en recerca. Si no hi invertim, el que és segur és que no arribarem mai a cap cura.

També, en el cas del coronavirus, en comptes d’anar contra una diana concreta –alguna de les proteïnes humanes que són atacades per les proteïnes del virus–, el que intentem és anar contra tres o quatre proteïnes diferents.

De moment, tenim identificades les dianes i hem trobat alguns compostos que, individualment, poden atacar-les. N’hem trobat un que és capaç de reduir, en ratolins, cinquanta vegades la replicació vírica tocant només una de les dianes. Ara intentarem atacar més dianes al mateix temps.