“Hem pogut aturar l’Alzheimer en ratolins”

Som un grup de recerca preclínica, i de la nos­tra inves­ti­gació ha trans­cen­dit sobre­tot aquesta tro­ba­lla de qua­tre medi­ca­ments que, en rato­lins, per­me­ten atu­rar la malal­tia. Però això, cal­culo, repre­senta només un vint per cent de la nos­tra feina. El pro­jecte i l’objec­tiu ini­cial eren carac­te­rit­zar tant en l’aspecte fun­ci­o­nal –de com­por­ta­ment–, com his­to­pa­tològic –sobre la mor­fo­lo­gia del cer­vell i de les cèl·lules–, i també mole­cu­lar, tres models de rato­lins repre­sen­ta­tius de la malal­tia d’Alz­hei­mer. Aquest era l’objec­tiu i és exac­ta­ment el que hem fet. Hem selec­ci­o­nat tres models de ratolí que repre­sen­ten la malal­tia d’Alz­hei­mer i els hem estu­diat en tres esta­dis dife­ren­ci­ats de la malal­tia: quan comença, men­tre pro­gressa i en un estadi avançat. I els hem pogut com­pa­rar, també, amb rato­lins de les matei­xes edats que no tenen Alz­hei­mer. Hem carac­te­rit­zat el seu com­por­ta­ment, i hem vist, per exem­ple, que els rato­lins amb Alz­hei­mer començaven a tenir pro­ble­mes cog­ni­tius al cap d’entre tres i sis mesos, men­tre que els sans arri­ba­ven al final de la seva vida sense pro­ble­mes cog­ni­tius. N’hem carac­te­rit­zat, també, els hipo­camps, una part del cer­vell, per veure quan apa­rei­xien les pla­ques que estan rela­ci­o­na­des amb l’apa­rició dels pro­ble­mes cog­ni­tius. I final­ment, que és la part més nova, els hem carac­te­rit­zat des del punt de vista mole­cu­lar, és a dir que hem estu­diat les proteïnes, els ARN, etc. d’aquests cer­vells i els hem com­pa­rat. El més nou de tot és l’estudi dinàmic per veure la pro­gressió de la malal­tia i anar com­pa­rant els rato­lins malalts amb els que esta­ven sans. D’aquesta manera, hem pogut dife­ren­ciar els can­vis específics que tenen a veure amb la malal­tia d’Alz­hei­mer i els que tenen a veure amb l’enve­lli­ment nor­mal.

És això. Hem vist que hi ha diver­sos grups de proteïnes que estan des­re­gu­la­des. Algu­nes d’aques­tes proteïnes s’unei­xen a les pla­ques beta, que ja es conei­xien com un fac­tor impor­tant de la malal­tia, i hem obser­vat que la mala regu­lació d’aquests proteïnes no té a veure amb com for­men les pla­ques, sinó que impe­dei­xen que les pla­ques beta es degra­din. Aquest és el 80% del pro­jecte, i com que també tre­ba­llem en el des­co­bri­ment de fàrmacs a par­tir d’una eina com­pu­ta­ci­o­nal que vam crear, el Che­mi­cal Cheker, hem seguit per inten­tar tro­bar algun fàrmac que ho pogués rever­tir.

Un cop iden­ti­fi­cats els fac­tors mole­cu­lars que estan des­re­gu­lats amb la malal­tia d’Alz­hei­mer i que no tenen a veure amb l’enve­lli­ment salu­da­ble, es trac­tava de mirar si amb l’eina com­pu­ta­ci­o­nal que vam crear per com­pa­rar molècules trobàvem algun com­post o fàrmac que pogués rever­tir la malal­tia des del punt de vista mole­cu­lar. Un fàrmac que per­metés dis­mi­nuir els gens que estan sobre­ex­pres­sats amb l’Alz­hei­mer, i que aug­mentés els que no s’expres­sen amb suficiència per situar-los a nivells nor­mals. Tot això ho vam fer pri­mer a nivell cel·lular, i els resul­tats els hem apli­cat ara en rato­lins.

Vam tro­bar sis com­pos­tos de fàrmacs que ja estan apro­vats, que estan en el mer­cat, i que crèiem que podien fun­ci­o­nar. Tots tenien a veure amb dos grans grups de fàrmacs: els antiin­fla­ma­to­ris no este­roi­des –simi­lars a l’ibu­profèn– i els rela­ci­o­nats amb el grup d’anti­hi­per­ten­sius amb diver­sos meca­nis­mes d’acció. En vam pro­var tres de cada grup i vam veure que hi ha qua­tre fàrmacs que efec­ti­va­ment són capaços d’evi­tar els pro­ble­mes cog­ni­tius en rato­lins. Els altres dos no van fun­ci­o­nar. Hem cons­ta­tat que qua­tre dels fàrmacs per­me­ten rebai­xar els gens que estan sobre­ex­pres­sats en l’Alz­hei­mer, però només un, a banda d’acon­se­guir això, per­met sobre­ex­pres­sar els gens que no estan sufi­ci­ent­ment expres­sats quan hi ha Alz­hei­mer. I aquest fàrmac té també una incidència en la reducció de pla­ques beta als hipo­camps dels rato­lins. Es tracta d’un anti­hi­per­ten­siu que es diu pen­bu­to­lol. I tot això que hem des­co­bert encaixa amb estu­dis epi­de­miològics que han posat de relleu que entre la gent que es medica d’una manera crònica amb anti­hi­per­ten­sius hi ha menys incidència d’Alz­hei­mer. La nos­tra inves­ti­gació és en l’àmbit cel·lular i amb rato­lins, i hi ha una cor­re­lació del que hem tro­bat en la nos­tra inves­ti­gació amb les pobla­ci­ons huma­nes que s’han estu­diat.

Ho pot fer més fàcil, sí, perquè són uns medi­ca­ments que estan apro­vats i que se sap que són segurs. Però cal adver­tir que no és tan sen­zill com sem­bla. D’entrada, nosal­tres hem pro­vat aquests medi­ca­ments en rato­lins que encara no han desen­vo­lu­pat el dete­ri­o­ra­ment cog­ni­tiu, una fase molt pri­me­renca de la malal­tia i el que hem acon­se­guit és impe­dir que la malal­tia avanci. Un cop la malal­tia està desen­vo­lu­pada i ja hi ha un dete­ri­o­ra­ment cog­ni­tiu no el pots rever­tir. I d’altra banda, i tor­nant a la part clínica, el que no podem fer ètica­ment és medi­car algú per a una malal­tia que no té o que no saps si té. La medi­cació pre­ven­tiva no exis­teix. El que neces­si­tem són bio­mar­ca­dors que ens per­me­tin iden­ti­fi­car les per­so­nes que estan desen­vo­lu­pant o que poden desen­vo­lu­par la malal­tia, mal­grat no tenir-ne encara cap símptoma.

Hi ha molts grups inves­ti­gant, però els bio­mar­ca­dors que tenim ara fun­ci­o­nen a par­tir de pro­ba­bi­li­tats, com els bio­mar­ca­dors del càncer, que ens diuen quin per­cen­tatge de pos­si­bi­li­tats tenim de desen­vo­lu­par la malal­tia. I els mar­ca­dors que detec­ten la malal­tia són, malau­ra­da­ment, massa tar­dans.

L’expe­ri­ment que nosal­tres hem fet amb els rato­lins és pre­ci­sa­ment aquest, donar-los la medi­cació abans que apa­re­guin els símpto­mes. Tenim clar que no fun­ci­o­na­rien un cop ini­ci­ats els símpto­mes. Un cop el cer­vell està física­ment danyat, aquests fàrmacs no poden res­ta­blir l’estruc­tura cor­recta ni atu­rar la malal­tia. El que hem acon­se­guit, en rato­lins, és fer que no s’acabi mani­fes­tant la malal­tia.

Això és el que fa que sigui una malal­tia molt com­plexa i difícil, perquè comença molt abans que la puguem veure. I a l’hora de fer-ne recerca genera mol­tes difi­cul­tats i uns grans cos­tos econòmics. Implica poder començar a estu­diar molts indi­vi­dus perquè no saps quins d’ells, al cap de molts anys, desen­vo­lu­parà la malal­tia. I un cop els comen­ces a trac­tar has de con­ti­nuar fent-ne un segui­ment durant uns anys més. I molt de temps vol dir molts diners, i per això les far­macèuti­ques es van des­pen­jar fa anys d’aques­tes inves­ti­ga­ci­ons.

M’agra­da­ria molt, i segur que la comu­ni­tat clínica ho tindrà en compte, però la clau és tro­bar un bio­mar­ca­dor potent i exacte que ens pugui dir a qui­nes per­so­nes s’hau­ria de trac­tar mal­grat que encara no hagin desen­vo­lu­pat símpto­mes de la malal­tia. El que no té sen­tit, ni es pot fer legal­ment, és trac­tar gent de manera pre­ven­tiva.

De moment, no. És molt recent. Però hi ha estu­dis epi­de­miològics que cor­ro­bo­ren la nos­tra inves­ti­gació, i tot ple­gat són una sèrie de pis­tes que poden fer que algun grup s’hi interessi. Nosal­tres fem recerca bàsica, preclínica, i el més lluny que podem arri­bar és a inves­ti­gar amb rato­lins. Per anar més enllà, depèn que hi hagi grups clínics interes­sats, o far­macèuti­ques que hi vul­guin inver­tir, però nosal­tres ja hi tin­drem un paper molt resi­dual, en el millor dels casos.

Sí, però és part de la feina. Ja se sap que els rato­lins, tot i ser un dels models de recerca més avançats amb què tre­ba­llem, no sem­pre tenen una cor­re­lació real amb la malal­tia en humans, però és el millor model que tenim per poder fer expe­ri­ments. Poder carac­te­rit­zar aquesta malal­tia, i d’altres, en rato­lins té una gran importància a l’hora d’avançar en la recerca.

És un pas, no sé si gran o no. Això de l’eureka! en recerca fa molt temps que no exis­teix. No hi ha cap inves­ti­ga­dor que es des­perti un dia i anunciï que ha tro­bat la cura per a aquesta o aque­lla malal­tia. La recerca és incre­men­tal, de molts i molts inves­ti­ga­dors que anem fent pas­sos a tot el món i, de vega­des, tota aquesta recerca d’anys cris­tal·litza en la cura d’una malal­tia, o en un bio­mar­ca­dor. No sé si és un gran pas, però que és un pas, segur.

Això hi aju­da­ria, però mal­grat la com­ple­xi­tat, la covid-19 és una malal­tia molt més trac­ta­ble i molt més acces­si­ble, pel que fa a inves­ti­gació, que l’Alz­hei­mer. Entre altres coses, perquè la covid-19, tot i que hi ha gent que la pateix de manera greu, hi ha un per­cen­tatge molt gran de gent a qui no li causa grans pro­ble­mes. Amb l’Alz­hei­mer, si apa­reix, no et cures. Ens agra­da­ria tenir molts més recur­sos, i tant!, però no és com­pa­ra­ble amb la covid-19.

El pri­mer pas era poder defi­nir les diferències entre els rato­lins amb Alz­hei­mer i els rato­lins sans durant el procés d’enve­lli­ment. Hem vist mol­tes diferències entre uns i altres, però això vol dir que totes aques­tes diferències són cau­sals, que són les que pro­vo­quen l’Alz­hei­mer? No, mol­tes són con­seqüència de la malal­tia. I el que estem fent es veure de totes aques­tes diferències entre rato­lins malalts i sans, qui­nes són cau­sals i qui­nes una con­seqüència un cop apa­reix la malal­tia.

Hi ha algu­nes cau­ses que ja es conei­xien: deter­mi­na­des muta­ci­ons, la for­mació de les pla­ques beta, etc. Nosal­tres el que hem des­co­bert són dues proteïnes més que s’acu­mu­len a les pla­ques beta-ami­loi­des, al cer­vell, i que el que fan és impe­dir que la placa es degradi com s’hau­ria de degra­dar. Si això és cau­sal en la malal­tia, no ho sabem, perquè la placa ja ha apa­re­gut, però si no hi ha aques­tes proteïnes que hem des­co­bert, la placa es degrada molt millor.

Cal tenir en compte la com­ple­xi­tat de la malal­tia i d’aquesta recerca amb rato­lins. Havíem de tre­ba­llar amb models de rato­lins que neces­sitàvem que fos­sin vells, i això ja implica un ter­mini de com a mínim quinze mesos abans de poder-los uti­lit­zar per a la recerca.

La gran nove­tat en aquell moment era desen­vo­lu­par una eina com­pu­ta­ci­o­nal, que vam bate­jar com a Che­mi­cal Checker. L’apro­xi­mació clàssica en far­ma­co­lo­gia és que tens una pato­lo­gia, iden­ti­fi­ques una diana –que sol ser una proteïna– i després inten­tes crear un modu­la­dor químic per a aquesta diana. En malal­ties com­ple­xes, i el cas de l’Alz­hei­mer és para­digmàtic, això no fun­ci­ona perquè és mul­ti­fac­to­rial. Per això la nos­tra apro­xi­mació no va ser anar con­tra una proteïna con­creta, sinó estu­diar en l’àmbit glo­bal, mole­cu­lar, quins són els can­vis que es pro­du­ei­xen per poder-los rever­tir. El que se’n diu una apro­xi­mació de far­ma­co­lo­gia sistèmica, perquè no vas con­tra una diana con­creta, sinó con­tra els can­vis que es pro­du­ei­xen en tot el sis­tema.

Sí, en certa mesura, som un dels grups pio­ners en la far­ma­co­lo­gia sistèmica, però n’hi ha d’altres que tre­ba­llen amb apro­xi­ma­ci­ons simi­lars.

És evi­dent que m’agra­da­ria tro­bar-hi una cura, però he d’afron­tar la inves­ti­gació amb rea­lisme, i el que puc dir, de moment, és que inves­ti­guem per poder fre­nar la malal­tia. És una apro­xi­mació molt més rea­lista.

En aquesta inves­ti­gació hem tre­ba­llat amb tres models dife­rents d’ani­mals amb Alz­hei­mer. Ini­ci­al­ment tre­ballàvem amb un sol model, creat pels ame­ri­cans, i just quan vam començar la recerca dos grups japo­ne­sos –el RIKEN Cen­ter for Brain Sci­ence i l’Ins­ti­tute of Brain Sci­ence– van treure dos models nous d’ani­mals que ens van sem­blar molt més interes­sants perquè tenien més simi­li­tuds amb la pato­lo­gia humana. Ales­ho­res, hi vam con­tac­tar i vam esta­blir aquesta col·labo­ració per tre­ba­llar amb els models ani­mals que ells han desen­vo­lu­pat.

Aquesta és la meva guerra i la de majo­ria d’inves­ti­ga­dors a l’hora de poder tras­lla­dar els resul­tats de les inves­ti­ga­ci­ons a la ciu­ta­da­nia, a través de la premsa. Si fem una nota de premsa tècnica ningú en farà cap cas, i el que és impor­tant és que el que fem arribi a la ciu­ta­da­nia. Ine­vi­ta­ble­ment hem d’aca­bar sim­pli­fi­cant con­cep­tes perquè puguin arri­bar, i de vega­des això pot gene­rar massa expec­ta­ti­ves, les que es con­den­sen en un titu­lar, i que neces­si­ten més expli­ca­ci­ons. És cert que hem tro­bat qua­tre medi­ca­ments capaços d’evi­tar el dete­ri­o­ra­ment cog­ni­tiu en rato­lins. Això vol dir que tenim una cura con­tra l’Alz­hei­mer? No. No estem aquí encara.

Sí, és clar! I espe­rem que ser­veixi perquè la soci­e­tat vegi com és d’impor­tant inver­tir en recerca. Si no hi inver­tim, el que és segur és que no arri­ba­rem mai a cap cura.

També, en el cas del coro­na­vi­rus, en comp­tes d’anar con­tra una diana con­creta –alguna de les proteïnes huma­nes que són ata­ca­des per les proteïnes del virus–, el que inten­tem és anar con­tra tres o qua­tre proteïnes dife­rents.

De moment, tenim iden­ti­fi­ca­des les dia­nes i hem tro­bat alguns com­pos­tos que, indi­vi­du­al­ment, poden ata­car-les. N’hem tro­bat un que és capaç de reduir, en rato­lins, cin­quanta vega­des la repli­cació vírica tocant només una de les dia­nes. Ara inten­ta­rem ata­car més dia­nes al mateix temps.